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一、背景介紹

粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），也稱為集落刺激因子2（CSF2），是一種單體糖蛋白，由多種細胞產(chǎn)生，最初被定義為一種造血因子。它通過分泌巨噬細胞，T細胞，肥大細胞，自然殺傷細胞，內(nèi)皮細胞和成纖維細胞，其功能如同一個細胞因子。隨研究的深入發(fā)現(xiàn)其并非調(diào)控穩(wěn)態(tài)環(huán)境中骨髓細胞生成的關(guān)鍵，而是作為一種炎癥因子來調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫。

不同于粒細胞集落刺激因子，它特別促進嗜中性粒細胞的增殖和成熟，GM-CSF影響更多的細胞類型，特別是巨噬細胞和嗜酸性粒細胞。GM-CSF表達失調(diào)會導(dǎo)致多器官骨髓細胞數(shù)量異常增加，并作用于這些成熟骨髓細胞介導(dǎo)組織炎癥。在炎癥環(huán)境中，GM-CSF主要由Th細胞產(chǎn)生，是溝通T與骨髓細胞間通訊的重要橋梁。

二、功能特性

1.肺巨噬細胞穩(wěn)態(tài)

巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF，參與了前體細胞產(chǎn)生單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和粒細胞（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性細胞）。GM-CSF在健康人血液中基本檢測不到。GM-CSF是肺泡中的一個關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)因子，低水平情況下，用于肺泡巨噬細胞的發(fā)育和長期維持，在GM-CSF缺失的情況下，產(chǎn)生肺泡蛋白病(PAP), 同時肺部巨噬細胞功能缺陷，增加肺部感染幾率。

2.參與炎癥

GM-CSF由上皮細胞和白細胞（比如特定Th細胞亞群）等分泌，GM-CSF受體則表達于髓系細胞。GM-CSF在免疫應(yīng)答中起兩個作用：1.將成熟的髓系細胞極化為促炎表型（旁分泌/自分泌功能)；2.控制“緊急骨髓生成”，將祖細胞分化為髓系細胞，擴增和動員到炎癥部位(內(nèi)分泌功能）。

活化的髓系細胞分泌活性氧，表達較高水平的促炎細胞因子(如IL-1、IL-6、TNF）和多種趨化因子(如CCL2、IL-8、CCL17），分別能吸引單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞。產(chǎn)生GM-CSF的CD4T輔助細胞(TH細胞)通過激活促炎髓系細胞并將其招募到炎癥部位來增強免疫反應(yīng)。

有人認為GM-CSF是炎癥淋巴樣細胞和髓系細胞之間的主要通訊管道。

三、GM-CSF與疾病

GM-CSF的異常表達會導(dǎo)致過度的炎癥、疼痛、趨化和組織損傷，并促進其他致病細胞因子的產(chǎn)生，“GM-CSF網(wǎng)絡(luò)”通過持續(xù)和過度活躍的炎癥反應(yīng)，促進疾病。該網(wǎng)絡(luò)是一個正反饋回路，涉及單核細胞/巨噬細胞、TH細胞和鄰近細胞群體之間，相互分泌GM-CSF和促炎細胞因子/趨化因子，該網(wǎng)絡(luò)的細胞因子中最顯著的是IL-1、IL-6和TNF，它們已成功地靶向于各種炎癥性疾病。

GM-CSF促炎癥效應(yīng)參與了一系列炎癥性疾病：如COVID-19 的急性呼吸窘迫，CRS，噬血細胞淋巴組織細胞增生癥（PHP），移植物抗宿主病(GVHD)，心血管疾病。產(chǎn)生GM-CSF的Th細胞被發(fā)現(xiàn)參與了多種自身免疫性疾病。20%的COVID-19會進展到ARDS，病情危重。細胞因子風(fēng)暴（GM-CSF水平升高，且具有重要作用），炎性髓系細胞大量浸潤到肺（特別是單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞)，產(chǎn)生類似于巨噬細胞激活綜合癥。

四、作用靶細胞

1.單核細胞

致病性T細胞（主要是Th）產(chǎn)生GM-CSF可誘導(dǎo)單核細胞的炎癥相關(guān)基因激活，促進其參與炎性小體形成、炎性吞噬作用、趨化性。同時，單核源性細胞分泌的IL-1β可以返回作用于T細胞，誘導(dǎo)T細胞再表達GM-CSF，形成一個信號強化回路，參與CNS相關(guān)炎癥。

在腎臟中，由Th1細胞產(chǎn)生的GM-CSF作用于單核源性細胞，促進其產(chǎn)生金屬蛋白酶12（MMP12），通過切割腎小球基底膜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致組織破壞，加重腎小球腎炎，導(dǎo)致終末期腎病。

2.巨噬細胞

巨噬細胞是GM-CSF最主要靶細胞。在炎癥中，T細胞產(chǎn)生的GM-CSF作為“信使”調(diào)節(jié)巨噬細胞功能，促進巨噬細胞向炎癥部位募集和產(chǎn)生IL-1β直接誘導(dǎo)組織損傷。生理穩(wěn)態(tài)的條件下，GM-CSF對肺泡巨噬細胞發(fā)育和維持非常重要，GM-CSF受體缺陷型小鼠會表現(xiàn)出嚴重的肺泡蛋白沉積癥。在病毒感染時缺乏GM-CSF也會因缺乏巨噬細胞導(dǎo)致嚴重的呼吸衰竭。

3.DC細胞

GM-CSF是第一個被發(fā)現(xiàn)能夠在體外促進單核和造血祖細胞向DC細胞分化的細胞因子，也一直作為DC細胞的體外分化方案。不過穩(wěn)態(tài)情況下GM-CSF表達量極低，正常小鼠模型GM-CSF缺陷并不會對DC細胞生成產(chǎn)生很大影響。

在肺部，GM-CSF除了維持巨噬細胞發(fā)育外，還作用于DC細胞驅(qū)動Th2/Th17細胞進行抗原提呈遞，DC也產(chǎn)生GM-CSF促進中性粒細胞向氣道募集誘導(dǎo)產(chǎn)生過敏性氣道炎癥。因此GM-CSF是慢性哮喘的潛在治療靶點。

4.嗜酸性粒細胞

GM-CSF可以介導(dǎo)嗜酸性粒細胞遷移，在慢性結(jié)腸炎中，增多的嗜酸性粒細胞被認為是驅(qū)動疾病的主要因素。GM-CSF還可以促進嗜酸性粒細胞向肺部遷移，與急性過敏性哮喘相關(guān)。

5.中性粒細胞

炎癥部位產(chǎn)生的GM-CSF可以遠程控制造血細胞，促進炎性細胞產(chǎn)生、動員、募集，加劇組織炎癥。脊柱關(guān)節(jié)嚴重等慢性炎癥中，Th產(chǎn)生的GM-CSF會使脾、關(guān)節(jié)處髓外造血功能增強，導(dǎo)致組織毒性中性粒細胞積聚，促進疾病惡化。

GM-CSF還可以通過旁分泌將循環(huán)中的中性粒細胞募集到感染部位，增強機體免疫防御。重組GM-CSF已被用于治療中性粒細胞減少癥，但存在脫靶效應(yīng)。

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